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金玮:心衰患者如何应用RAS抑制剂

添加时间:2019-09-11

  肾素-血管紧张素系统(RAS)抑制剂被公认为治疗心衰重要的药物,传统的RAS抑制剂包括血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素受体抑制剂(ARB),而新上市的沙库巴曲缬沙坦是全球首个血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂(ARNI),各大临床研究证实了其对心衰患者新的标准疗地位。在今年召开的第21届中国南方国际心血管病学术会议上,来自上海交通大学医学院附属瑞金医院的金玮教授,就心衰患者如何应用RAS抑制剂话题进行了精彩阐述。

  心力衰竭发生发展基础是心室重塑,在初始心肌损伤后,多种内源性神经内分泌系统和细胞因子激活;神经内分泌细胞因子的长期、慢性激活促进心室重塑,加重心肌损伤和心功能恶化;后者又进一步激活神经内分泌细胞因子,形成恶性循环。

  传统的RAS抑制剂包括血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素受体抑制剂(ARB)。沙库巴曲缬沙坦主要由缬沙坦和沙库巴曲按1:1 的比例结合而成(图1)。因此,目前的RAS抑制剂主要包括三大类药物,即ACEI、ARB,以及新型RAS抑制剂沙库巴曲缬沙坦。

  以往的临床研究,如SOLVD、CHARM-Alternative、CIBIS-Ⅱ和RALES等研究证实在引入金三角治疗方案后,慢性心衰的生存率有所提高,但死亡率仍处于高水平,约50%的患者在诊断后5年内死亡。因此,2014年在NEJM上发表了PARADIGM-HF研究,该研究是首个评估ARNI改善射血分数下降的心衰(HFrEF)患者发病率及死亡率的研究。

  PARADIGM-HF研究是心衰领域规模最大的临床研究,共纳入47个国家985个中心的8442例患者(NYHA Ⅱ-Ⅳ级,LVEF≤40% HFrEF患者),旨在探究ARNI是否较ACEI有更多获益。研究结果证实,在门诊HFrEF患者中,ARNI与ACEI比较疗效更显著(图2),ARNI较ACEI进一步改善心衰KCCQ评分(图3)。

  该研究一经公布,欧美指南以及中国2018心衰指南进行了更新。2018年,发表于《中华心血管病杂志》上的2018中国心衰指南中明确推荐,对于NYHA心功能Ⅱ-Ⅲ级、有症状HFrEF患者,若耐受ACEI/ARB,推荐以ARNI替代ACEI/ARB,以进一步降低心衰的发病率和死亡率(Ⅰ,B);在未使用ACEI/ARB的有症状HFrEF患者中,如血压能够耐受,首选ARNI;需要注意的是,在临床中由服用ACEI/ARB转为ARNI前血压需稳定,并停用ACEI 36小时(图4)。指南中,对于ACEI、ARB、ARNI三大类药物的用药剂量也做出了推荐,沙库巴曲缬沙坦推荐的起始剂量为25-100 mg,2次/d,目标剂量为200 mg,2次/d(图5)。

  在《2016年ESC急性与慢性心力衰竭诊断与治疗指南》中,提出了新的术语,即射血分数中间值的心衰(HFmrEF),LVEF范围40%-49%。HFmrEF占心衰10%-20%,目前关于其临床特点、病理生理、治疗与预后的临床证据有限。一些随机对照试验的回顾性分析以及荟萃分析表明,ACEI/ARB可能改善HFmrEF患者的预后,但是ARNI目前还没有该方面的临床研究,期待ARNI在改善HFmrEF患者预后方面的临床研究出现。

  射血分数值正常的心力衰竭(HFpEF)因基础心血管疾病以及合并症不同,病理生理机制差异很大。临床研究,如CHARM-Preserved、PEP-CHF、I-PRESERVE等研究,均未能证实ACEI/ARB能改善HFpEF患者的预后和降低病死率。

  PARAGON-HF研究是一项随机、平行、双盲、多中心对照的Ⅲ期临床试验,研究目的是将沙库巴曲缬沙坦与缬沙坦进行比较,以确定沙库巴曲缬沙坦在HFpEF 患者中的疗效和安全性。该研究预计纳入4300例HFpEF患者(纳入标准:年龄≥50岁,NYHA心功能分级为Ⅱ~Ⅳ级,LVEF≥45%,超声心动图发现结构性心脏病的证据),主要终点事件为心血管病死亡和心衰(第1次或反复)住院。目前,该研究正在进行中,研究结果将于不久后公布;其研究结果将会带来怎样的启示,值得期待(图6)。

  慢性HFrEF患者出现急性失代偿,如无血流动力学不稳定或禁忌证,可继续原有优化药物治疗方案,包括ACEI/ARB/ARNI,但可适当调整用量。一旦血流动力学不稳定,收缩压85 mmHg,血钾5.5 mmol/L或严重肾功能不全时,应停用RAS抑制剂;若血流动力学稳定,应给予改善心衰预后的药物。

  近期两项最热门的研究,即2018年在ESC和AHA大会上公布的TRANSITION和PIONEER-HF研究则共同奠定了沙库巴曲缬沙坦作为急性失代偿心衰(ADHF)病情稳定后HFrEF患者新的标准治疗地位。两项研究均纳入因ADHF入院的患者,血流动力学稳定后启始使用ARNI,其中关于“稳定”的定义两项研究有所不同,相比之下,PIONEER-HF的定义更严格(图7)。

  TRANSITION研究结果表明,在更接近临床实际的因ADHF住院的HFrEF患者中,出院前起始或出院后起始使用沙库巴曲缬沙坦是可行的,并且总体上耐受性良好。PIONEER-HF研究结果表明,与使用依那普利相比,沙库巴曲缬沙坦的NT-proBNP水平显著降低;沙库巴曲缬沙坦治疗8周可使严重复合临床终点即死亡、心衰住院、需植入LVAD或列入等待心脏移植名单的复合事件风险显著降低,且不增加严重不良事件(图8)。最新在2019年的ACC上公布的PIONEER-HF研究亚组数据显示,12周研究结果显示持续使用ARNI,NT-proBNP水平持续下降,且整体下降水平高于换药组(图9);院内起始ARNI治疗组,严重复合临床终点下降33%(图10)。

  关于心衰的预防,2018年的心衰指南中的推荐为:对于心肌梗死后无症状性左心室收缩功能障碍,推荐使用ACEI和β受体阻滞剂以预防和延缓心衰发生,对不能耐受ACEI的患者推荐ARB(Ⅰ,A);对于急性心肌梗死后,推荐尽早使用ACEI/ARB、β受体阻滞剂和醛固酮受体拮抗剂,特别是存在左心室收缩功能障碍的患者,可降低心衰住院率和死亡率;对于稳定性冠心病,患者可考虑使用ACEI预防或延缓心衰发生(Ⅱa,A);对于无症状的LVEF降低,为预防或延缓心衰发生,推荐使用ACEI(Ⅰ,B)和β受体阻滞剂(Ⅰ,C)。对于常见不良反应,ARNI需注意低血压,此外妊娠的心衰患者进行治疗,存在胚胎毒性的ACEI、ARB、ARNI,妊娠期禁用。

  (1)心衰主要发病机制为神经内分泌激活导致的心肌重构;(2)RAS抑制剂包括ACEI、ARB和ARNI(抑制RAS并调节利钠肽系统);(3)慢性HFrEF患者ACEI、ARB和ARNI均可作为一线治疗;PARADIGM-HF研究证实ARNI较ACEI能给慢性HFrEF患者带来更大获益;慢性HfmrEF和HFpEF患者RAS抑制剂可能有效,循证医学证据有限;(4)ADHF患者, PIONEER-HF研究和TRANSITION研究证实无论是否有ACEI或ARB使用经验,ADHF住院后病情稳定的患者ARNI越早应用,越早获益;(5)RAS抑制剂还可用于心衰的预防;(6)ARNI的临床的证据,PARAGON-HF研究结果尚未公布;对于心梗后心衰的PARADISE-MI研究正在开展,期待结果公布。返回搜狐,查看更多六开宝典开奖现场直播


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